病院では、感染制御を担当するInfection Control Team（ICT）に加え、抗菌薬適正使用による耐性菌の発生防止や治療成績を上げることを目的とするAntimicrobial Stewardship （AS）チームが設置されています。本日はAS活動を中心にお聞きしますが、まずその活動の実効性や、効果的な活動方法について教えてください。

一般的に推奨されている取り組みは行っているものの、それが表面的な活動に留まり、病院を変えていく実質的な介入になっていないことが、多くのASチームやICTが抱える共通の悩みだと思います。私が常滑市民病院（現 知多半島りんくう病院）に赴任した際も、大学病院（兵庫医科大学病院）から移ってきた私にとって、臨床医へどのように介入し、どのようにアウトカムにつなげていくかは新たな挑戦でした。

長年の経験から以下の3つの秘伝を心掛けてきましたが、これらは中規模病院でも通用しました。介入に対し遵守いただける医師を「良い医師」、無視する傾向があれば「悪い医師」と、単純に区別している光景を見かけます。しかしその要因は本当にASチーム側にないと言えるでしょうか。難敵であった医師を、いかにファンにしていくかがASの醍醐味です。

常滑市民病院（現 知多半島りんくう病院）のAS活動の実際について紹介いただけますか？

AS活動ですが、私が当院に着任する前から、薬剤師、微生物検査室、看護師、そして定期的に愛知医科大学や名古屋大学から感染症医がASミーティングに参加し指導していただいていました。私はそこに専従として加わりました。感染症科が発足後、ASミーティングを週1回から週2回（火と金）に増やしました。検査が翌日予定、または臨床反応評価のために水曜日にICTラウンド後に3回目のミーティングを行います。血液培養陽性やコンサルテーションはtime lagなく即時対応し、real timeでの活動を行ってきました。Therapeutic drug monitoring（TDM）は外注ですので、時間外に結果が返ってくることが多く、ASチームによるフィードバックは困難です。しかし、VCMでは薬剤部全スタッフに対する教育により、AUCを指標としたTDMの夜間、休日対応が可能になってきました。

介入対象は表1に示す如く、薬剤部から報告される指定抗菌薬処方、同一抗菌薬≥7日投与、微生物検査室からの血液培養など無菌検体からの菌検出、耐性菌（図1）やClostridioides difficileトキシン陽性例としました。手術部位感染（SSI）サーベイランスはASミーティング時に判定を行い、SSI例に対する抗菌薬使用にもコメントします。一方、大学病院では、患者数が多く、これだけ広範囲の抗菌薬処方例の介入は困難で、「届け出制」という形で対応しています。しかし欧米では、“prospective audit and feedback¹”という言葉で表されるように、単に書類提出や入力だけでなく、届け出があれば必ず監査して必要ならフィードバックを行わなければAS活動とは言えません。日本でも、保健所監査や病院機能評価で求められる慣習的な届け出制を見直す時期にきています。

新たにASチームが発足され、精力的な活動を行われたと思いますが、その効果を「見える化」するためにどのような工夫をされたのでしょうか？

ASミーティングでは勿論、臨床医や病院全体に対してもAS活動による変化をわかりやすい数値で表し、フィードバックする必要があります。色んな施設の抗菌薬使用状況調査報告をみていると、自施設での抗菌薬使用量の推移のみを評価し、前回より増えた、減ったとの判定が行われています。しかしたとえ減ったとしても、目標とすべきベンチマークが設定されていなければ、本当に適正なレベルに達しているかは評価できません。

当初任期は3年間でしたので、確実に結果を出すため計画的に進めていきました。2、3か月で、「院内感染で主に使用する広域抗菌薬（図2）」の使用状況を把握し、問題点を改善することにより、最初の1年間で使用量は3割減となりました。しかし前述の如くそれだけでは正しい評価はできません。ここで、肝心の目標とすべき基準使用量（ベンチマーク）が中小規模病院では設定されていないことに気づきました。心大血管手術、同種造血幹細胞移植などが高率の大学病院と同じ土俵で抗菌薬使用量を比較するわけにはいきません。さらに、市中病院の一部ではリハビリテーションが目的の回復期病棟を有しており、ここでは抗菌薬使用例はかなり少なくなってきます。

そこで、まず前任地の兵庫医科大学病院との違いを検討いたしました。院内感染で主に使用する広域抗菌薬における100患者日あたりの抗菌薬使用日数（day of therapy, DOT)は、大学病院では10.9でしたが、市民病院の急性期病棟では6.9で（表2）、回復期を含めた病院全体では4.0前後と大きな差があることが示されました²。まずはこれを当院におけるベンチマークとしてフィードバックを行い、2023年度、2024年度上半期に急性期病棟7.0以下、全病院4.0以下が達成されたことを確認いたしました。さらに、感染対策向上加算で連携している知多地域施設では、加算1施設の急性期病棟に限定した目標値として7.0を採用し、加算3の小規模病院では4.0を目標とし、地域連携でもベンチマーキングによる評価を開始いたしました。

一方、スルバクタム/アンピシリン（SBT/ABPC）やセフトリアキソン（CTRX）、マクロライド系薬の市中感染に主に使用する抗菌薬カテゴリーは、逆に市民病院で多く使用され、大学病院と比較し2倍以上のDOT/100患者日でした（表2）。このことは市中感染症を多く扱う市民病院の特徴を反映していました。これら院内並びに市中感染に主に使用する2つの抗菌薬カテゴリーの使用量を合計すると、市民病院（6.9+11.7=18.6）、大学病院（10.9+5.1=16.0）と、差はほとんどなくなってしまいました。ここにカテゴリー別の評価の必要性が明確に示されました。

米国ではすでに、ベッド数、病院機能別、診療科別にグループ分けし、それぞれにおける抗菌薬カテゴリー別の使用量のベンチマークが示されています³。その基準値との比で>1ならその施設（病棟、診療科）の使用量は多いと評価されます（標準化抗菌薬投与比、standardized antimicrobial administration ratio）。

抗菌薬の適正使用においては、使用量に加えて、同一抗菌薬の一辺倒の使用はその抗菌薬に耐性の細菌の選択圧となるとされていますが、抗菌薬の使い分けを目標としたAS活動に関して教えていただけますか？

国の薬剤耐性（AMR：Antimicrobial Resistance）対策は主に抗菌薬の使用量に焦点を当てていますが、これからは質の面にも注目する必要があります。抗菌薬の使い方が偏れば、耐性菌の発生を促してしまうため、バランスの取れた使用が求められます。ICUにおける抗菌薬使用として、以前は注射用抗菌薬のカルバペネム系、TAZ/PIPC、第4世代セフェム系、キノロン系をそれぞれイーブンの25％、1:1:1:1の割合で使うことを目標とした抗菌薬サイクリングや抗菌薬ミキシングというストラテジーが報告されてきました⁴。しかし、一般病棟も含めた病院全体ではキノロン系注射薬25%は多すぎるとの意見が多く、兵庫医科大学病院の7年間をみても10%前後を推移していました（図3）。

そこで、これら緑膿菌に活性のある4クラス抗菌薬の新たな目標使用比率は、キノロン系注射薬は1割とし、残りの3クラスを均等にした「3:3:3:1」がより現実的ではないかと考えました。以前、「1:1:1:1」達成を数値化する抗菌薬使い分けインデックス⁵（antimicrobial heterogeneity index : AHI=1なら完全に均等。目標≥0.85）を報告しましたが、「3:3:3:1」を指標としたmodified AHIを提案いたしました⁶。

改めてこのインデックスと≥2クラス耐性菌検出率（EUCAST, The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing）の関係をみてみると（各々3月毎、計28期間の値をプロット）、緑膿菌と肺炎桿菌で有意の負の相関が認められました⁶（図4）。すなわちmodified AHIが1に近づけば（=より目標に近い使い分けができていれば）、耐性菌検出率は低下することが証明されました。当初、AS活動を長年精力的に行ってきた結果として「3:3:3:1」の比率が誕生しましたが（Experience-Based Medicine）、耐性菌減少の可能性のお墨付きが得られ、改めて本来のEBM（evidence-based medicine）に格上げされたことから、黄金比率と命名いたしました。早速、15施設の共同研究で黄金比率について検証していただき、modified AHIと緑膿菌におけるカルバペネム感受性の相関が示されました⁷。

大学病院での日々のAS活動の中から、黄金比率が生まれたことを教えていただきましたが、今度はこの黄金比率達成を目標とした、常滑市民病院（現 知多半島りんくう病院）でのASプログラムについてお聞かせください。

前述の如く、赴任初年度は院内感染に主に使用する抗菌薬の使用量減が達成できましたが、day of therapy（DOT）/100患者日の比率はTAZ/PIPC45.4%、第4世代セフェム系薬（+セフタジジム［CAZ］、アズトレオナム［AZT］)17.6%で、これら2クラスは黄金比率「3:3:3:1」から大きく外れていました。この結果から2年目はTAZ/PIPCを減らし、第4世代セフェム系薬を増やすことを目標としました。TAZ/PIPC使用に傾けば、本剤に対する感受性低下に留まらず、他の抗菌薬にも影響することが報告されています。

まずやったことは、医師にTAZ/PIPC使用量が多いということを口酸っぱく伝え、本剤処方介入の度に黄金比率を用いてコメントしました。第2に、AmpC β-ラクタマーゼ産生菌に対し第3世代セフェム系薬やTAZ/PIPCはin vitro活性は劣り、セフェピム（CFPM）が第1選択薬になること。とくにエンテロバクターなどは第3世代セフェム系薬に暴露すると本酵素を誘導産生し、たとえ“S”であっても治療中に“R”に変化する可能性について伝えました。第3に院内感染症のエンピリック治療として抗緑膿菌活性を有する抗菌薬を選択するが、中等症ではCFPMを優先的に選択することを推奨いたしました。

その結果2022年4月～9月（10月からカルバペネム系薬供給制限の影響で研究終了）では、CFPM等は26%に増加し、替わってTAZ/PIPCは32%と目標の30%に近づき、「3:3:3:1」がほぼ達成され、modified AHIは0.72→0.86（月平均 p=0.019）と有意の増加を認め、目標の≥0.85が達成されました（図5）。施設での抗菌薬使用の弱点を把握し、それを修正すべく適正使用を推し進めた結果黄金比率が達成され、量的評価におけるベンチマークは病院機能で異なっていましたが、この質的評価は病院の規模によらず適用できることが示されました。

AS活動評価におけるベンチマーク設定の重要性について教えていただきましたが、耐性菌サーベイランス評価において、ベンチマークを用いたアプローチはありますか？

ASプログラムのプロセス指標として、抗菌薬使用評価法を述べてきましたが、耐性菌検出率低下や菌血症死亡率低下などのアウトカム指標がAS活動の最終ゴールとしての評価になります。これも自施設の推移のみでは正しい評価にはなりません。とくにMRSAや基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）産生菌など市中での広がりをみせている耐性菌は、地域連携各施設における検出率から、「地域での耐性菌検出率ベンチマーク」を示すことが勧められます（図6）。黄信号の施設ではアウトブレイクが表面化する前に何らかの対策を講じる必要があります。

知多地域で肺炎桿菌におけるESBL産生率は、2023年まで黄信号（>15%）であった施設は、感染対策向上加算1の5施設中１施設のみで、他は5%前後でした。しかし 2024年度上半期における調査では軒並み検出率増加が認められ、加算3の施設も加えると14施設中6施設で黄信号が点滅しています。院内分離、外来分離での検出率のギャップも併せて評価し、今後注目すべき耐性菌です。

緑膿菌では従来からのMDRP（多剤耐性緑膿菌）やカルバペネム耐性率は早期に耐性化の広がりを察知するためには限界があり、図1に示す基準、とくに5クラス抗菌薬中、≥2クラス非感受性のpre-MDRの段階からの監視が必要です。

MRSAにおいて、外来での全黄色ブドウ球菌中の検出率は知多地域では25%前後であり、院内での検出率はいくら個々の施設が頑張っても25%より下がりません。AMR対策アクションプランでは2027年の目標値は<20%に設定されていますが、政策によるone-healthアプローチで、外来検出率をさらに下げなければこの目標値は達成されません。

Clostridioides difficile感染発症率もAS活動の評価に用いられますが、2例/10,000患者日がC.difficile毒素遺伝子検査導入後のベンチマークとなります（>4が黄信号。>7は赤信号で、どこかの病棟でアウトブレイクが起こっている可能性）。ちなみに酵素免疫法による迅速検査数は20件/10,000患者日が基準となります。しかしあまり検査数が増えてもcolonization例を拾ってきます。≥3回/日の「形を成さない便」を検査対象としますが、経腸栄養剤開始など他の下痢リスクも併せて評価しなければなりません。

表3に常滑市民病院（現 知多半島りんくう病院）で3年間やってきたAS活動のアウトカム指標としての耐性菌検出率を示します。ほぼ目標設定内に留まっていますが、緑膿菌におけるpre-MDRを含めた≥2クラス非感受性菌はやや高めを推移しています。

先生は日本化学療法学会の抗菌化学療法認定薬剤師制度を発足させ、薬剤師に対する教育にもご尽力されてきましたが、ASチームにおける薬剤師の役割としてどのような期待を持っておられますか?

ASチーム構成において、専従の感染症科医の存在が望まれますが、大学以外では医師は兼務が現状です。私は随分以前から薬剤師こそ専従化し、ASチームのリーダーとして活躍するべきだと講演などで訴えてきました。数名の薬剤師による分業で、AS活動に対するfull-time equivalentsを確保するのも一つの方法ですが、核となる専従薬剤師（≥80%、ASに従事）がいる施設との差を埋めることは、一部の例外を除きなかなか困難です。近年では、国立病院機構など多くの施設で専従の薬剤師が増えていることをお聞きします。

ASチームにおいて、職種間で縦割りになるのを避け、チームをひとつにまとめ引っ張っていく薬剤師像をイメージして長年薬剤師の教育に力を注いできました。兵庫時代はグループディスカッション形式の「薬剤師抗菌化学療法実践教育プログラム」を10年以上行ってきました（1コース1年間、定員80人、年4回開催。2019年から新プログラムに移行）。薬剤師実務委員とともに運営し、関西に留まらず全国から多くの薬剤師に参加いただきました。今となっては懐かしい思い出です。

本日は中規模病院におけるAS活動のモデルを紹介しました。タイトルの副題を「ベンチマークによる挑戦。新たな展開に向かって」としましたが、これは私が慣れ親しんだ大学病院から新天地へ移ってからの「挑戦」と、市中病院におけるASチームの皆さんに送ったメッセージとしての「挑戦」の意味をかけています。今後、私のような感染症科医が不在の施設でのsuccess storyがたくさん報告されることを楽しみにしています。